從Par Pharmaceutical, Inc. v. TWi Pharmaceuticals, Inc.探討藥物新製劑專利之進步性

  • 2017-03-01
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科智所104級黃于倫

  • 案件背景
    Par製藥公司(Par Pharmaceutical, Inc.,下稱Par)2006年取得美國 7,101,576號專利(下稱576專利)576專利為一奈米顆粒狀甲地孕酮製劑(Nanoparticulate megestrol formulations),用於後天免疫缺乏症候群(AIDS)患者之厭食或其他情形下體重大量減輕的症狀。576專利為藥物的新製劑專利,早在1993Bristol-Myers Squibb所銷售之Megace OS藥物已揭露了該藥物之成分,Par利用Alkermes Pharma Ireland Ltd. (下稱Alkermes)NanoCrystal專利技術製作該藥物成分的奈米化的製劑,共同開發出Megace ES藥品,並獲得美國FDA核准上市[1]
    576專利在申請過程中就曾面臨不具進步性(Non-obviousness)的問題,美國專利局發現該專利申請案結合已知的Megace OS藥物成分與NanoCrystal技術便是顯而易見的;但Par發現其奈米製劑與原本的Megace OS相比可以降低「食物效應」,即不論患者服用藥物時是否曾經進食,該藥物成分在患者血液中的最大濃度皆不會有明顯差異,Par透過在專利申請範圍中加上此降低的「食物效應」限制以取得576專利[2]
  •     (TWi Pharmaceuticals Inc.,下稱安成)2011年向美國FDA提出Megace ES學名藥的簡易新藥申請(ANDA),並按21 U.S.C. § 355(b)(2)(A)paragraph IV之規定,主張576專利無效,同時知會Par此項藥物的學名藥申請[3]。安成在當時為美國首家提出Megace ES學名藥申請的藥廠,Par為鞏固其獨占市場遂向安成提起專利侵權訴訟。
  • 訴訟經過
    2011年,ParAlkermes於美國馬里蘭州地方法院向安成提起專利侵權訴訟。2014221日馬里蘭州地方法院之判決指出Par藥廠之576專利之降低的「食物效應」是該劑型藥物動力學(Pharmacokinetics)的特性,屬於「故有性質」,因此576專利因缺乏進步性而無效[4]Par再次上訴。
  •     2014827日獲得美國FDA核准取得Megace ES學名藥上市許可,為阻止安成販售Megace ESPar多次以專利爭議為由向法院申請暫時禁制令(preliminary injunction),法院要求Par繳納1000萬美金之擔保金為條件同意核發暫時禁制令,Par因此得以延後安成的Megace ES學名藥之上市時程。
  •     2014123日美國聯邦巡迴上訴法院(下稱CAFC)的判決中,撤銷了馬里蘭州地方法院專利無效的判決,並發回馬里蘭州地方法院更審,要求馬里蘭州地方法院進一步調查「食物效應」的限制是否在現有技術中已被揭露[5]
  •     576專利中申請專利範圍的「食物效應」限制是現有技術中固有的。馬里蘭州地方法院審視雙方的相關證據後,在2015728日的更審判決中認定576專利因不具進步性且無法充分實施而無效[6]Par再次上訴。
    20151215CAFC合議庭的判決認為馬里蘭州地方法院已做出CAFC所要求之事實發現,因此肯定馬里蘭州地方法院2015728日做成之判決[7]。接著於2016927日馬里蘭州地方法院宣判Par需賠償安成因暫時禁制令所致損失一千兩百七十萬美金[8]Par在接獲判決結果後,又於同年1018日再次提起訴訟。然而此次雙方迅速地在20161111日達成和解協議,Par將依馬里蘭州地方法院2016年做成之判決賠償安成一千兩百七十萬美金及其衍生之利息,結束了此件長達六年的專利訴訟[9]
  • 藥物新製劑專利進步性之探討
  •     (Drug delivery system)是指在體內安全地達成期望的治療效果的方法、製劑、技術、和系統;藥物遞送系統涉及體內標靶、藥物動力學、以及藥物存在於體內的量和時間。透過改變該藥物的藥物遞送系統,例如:改變藥物的服用方式(口服/針劑/藥膏等)、藥物在體內的釋放時間、或藥物分子大小等方法,可以得到新的藥物製劑。
  •     NanoCrystal技術改變藥物活性成分的分子大小,以達到降低「食物效應」之效果,是一種新的藥物製劑。馬里蘭州地方法院在2014年之判決中以降低「食物效應」為藥物動力學之現象為由判定576專利缺乏進步性確實不具說服力,因藥物動力學乃是藥物在體內被吸收、分布、代謝、及排泄的過程之研究,每一種藥物都有其藥物動力學的特性,不能僅因576專利所主張之降低的「食物效應」特徵是藥物動力學的現象就判定其不具進步性。本案最具爭議之處在於將已知的製藥技術應用在製造已知的成分藥物,其所達成不同於原已知成分藥物之功效能否使該新製劑具有進步性。
  •     35 U.S. Code § 103關於進步性的規定,若發明於其所屬領域通常知識者顯而易見則無法取得專利權[10]。在本案2014年的判決法院發現576專利申請專利範圍的限制除了「食物效應」均已被前案所揭露,然而其卻僅顯示在某些情況下可能會發生「食物效應」,前案並沒有揭露關於Megace OS的藥物成分甲地孕酮的「食物效應」,CAFC因此認為不足以判定576專利不具進步性。直到在2015年馬里蘭州地方法院的判決中,安成所提出的引證案中指出:該領域的技術人員在製造Megace OS時使用100-400奈米粒度的分子,而甲地孕酮在該粒度範圍時可以使服藥時曾進食的患者與服藥時不曾進食的患者血液中甲地孕酮的最大濃度差異降低60%左右,576專利不具進步性的判決才被肯定。
  •     CAFC在此案件中對於結合一件以上的前案作為不具進步性的證據的要求是較為嚴苛的,CACF並不認為安成所提出的「當非特定的藥物分子粒度縮小時可以提高生物利用率(Bioavailability)並進而降低『食物效應』」的事實可以結合已知的甲地孕酮成分,足以作為當甲地孕酮分子粒度縮小時可以降低「食物效應」的專利申請範圍限制不具進步性的理由。作為專利審查人員/專利舉發者需格外注意引證案結合適切性;而作為專利申請人則需確認發明內容是否實際符合進步性的要求。
 
[1] Megace ES學名藥專利訴訟 Par控告安成國際,科技產業資訊室,2015623日,http://iknow.stpi.narl.org.tw/post/Read.aspx?PostID=11256 (最後瀏覽日:2016/11/25)
[2] Kevin E. Noonan, Par Pharmaceutical, Inc. v. TWi Pharmaceuticals, Inc. (Fed. Cir. 2014), Patent Docs, Dec. 3, 2014 http://www.patentdocs.org/2014/12/par-pharmaceutical-inc-v-twi-pharmaceuticals-inc-fed-cir-2014.html (last visit: 2016/11/25).
[3] 21 U.S.C. § 355(b)(2)(A). A certification, in the opinion of the applicant and to the best of his knowledge, with respect to each patent which claims the drug for which such investigations were conducted or which claims a use for such drug for which the applicant is seeking approval under this subsection and for which information is required to be filed under paragraph (1) or subsection (c)—
(i) that such patent information has not been filed,
(ii) that such patent has expired,
(iii) of the date on which such patent will expire, or
(iv) that such patent is invalid or will not be infringed by the manufacture, use, or sale of the new drug for which the application is submitted.
[4] Par Pharmaceuticals, Inc. v. TWi Pharmaceuticals, Inc., No. CIV. CCB-11-2466, 2014 WL 694976 (D. Md. Feb. 21, 2014), vacated and remanded, 773 F. 3d 1186 (Fed. Cir. 2014).
[5] Par Pharmaceuticals, Inc. v. TWi Pharmaceuticals, Inc., 773 F. 3d 1186, 12-25 (Fed. Cir. 2014).
[6] Par Pharmaceuticals, Inc. v. TWi Pharmaceuticals, Inc., 120 F. Supp. 3d 468, 473 (D. Md. 2015).
[7] Par Pharmaceuticals, Inc. v. TWi Pharmaceuticals, Inc., 624 Fed. Appx. 756 (Fed. Cir. 2015).
[8] Par Pharmaceuticals, Inc. v. TWi Pharmaceuticals, Inc., No. CCB-11-2466, 2016 WL 5820211 (D. Md. Oct. 4, 2016).
[9] 安成藥業與Par Pharmaceutical Inc.針對Megace ES學名藥賠償金額之訴訟達成協議,安成國際醫藥股份有限公司,20161111日,http://twipharma.com/tw/News/01/106 (最後瀏覽日:2016/11/25)
[10] 35 U.S. Code § 103. A patent for a claimed invention may not be obtained, notwithstanding that the claimed invention is not identically disclosed as set forth in section 102, if the differences between the claimed invention and the prior art are such that the claimed invention as a whole would have been obvious before the effective filing date of the claimed invention to a person having ordinary skill in the art to which the claimed invention pertains. Patentability shall not be negated by the manner in which the invention was made.